Cassano a Bariban kezdte a pályafutását, majd onnan a Romába igazolt. A „farkasoknál” töltötte pályafutása legszebb éveit, 2001-ben elhódította az Olasz Szuperkupát. A fővárosi klubban 161 mérkőzésen lépett pályára, 52 találatot és 4 gólpasszt jegyzett. 2006-ban a Real Madridhoz távozott, ahol bajnok lett az első évében, de két szezon alatt mindössze 29 mérkőzésen lépett pályára és csupán 4 gólt szerzett.
A támadó ezek után hazatért Olaszországba, megfordult a Sampdoriában, majd a Milanhoz igazolt. A milánói együttessel a 2010–2011-es szezonban megnyerte a bajnokságot, valamint az Olasz Szuperkupát. A Milanban töltött másfél éve után az Interbe szerződött, majd a Parmába, ahol remek két szezont tudhatott magának, 56 mérkőzésen lépett pályára, amelyeken 18 gólt szerzett. A Parma után ismét megfordult a Sampdoriában, majd a Hellas Veronában játszott utoljára tétmérkőzésen.
A 39-szeres válogatott olasz a 2008-as Európa-bajnokságon, és a 2014-es világbajnokságon is a nemzeti csapat tagja lehetett. Cassano egy hete kezdett edzeni az Adorján Krisztiánt foglalkoztató Virtus Entellánál, ahol felkészülési találkozón pályára is lépett és három gólpasszig jutott, ezért is mondható váratlannak a bejelentése.
Az olasz közleményében megköszönte mindenkinek aki segített neki abban, hogy ilyen karriert futhasson be, majd elmondta: rengeteget adott neki a futball. Döntését azzal indokolta, hogy most más dolgokra próbál koncentrálni az életében.
Nicolás Otamendi visszavonult a válogatottságtól
