Leno pályafutását a Germania Bietigheimnél kezdte, de tehetségére hamar felfigyelt a VfB Stuttgart, melynek felnőtt második csapatában 17 évesen debütált, majd két évvel később szerezte meg a Bayer Leverkusen. A gyógyszergyáriaknál remekül sikerült a bemutatkozása, hiszen első három mérkőzésén nem kapott gólt, s nem sokkal később legfiatalabb kapusként mutatkozott be a Bajnokok Ligájában.
A Leverkusentől 2018-ban 304 mérkőzés után távozott, az angol Arsenal 20 millió fontot fizetett érte.
Bár első három idényében rendre Leno nevével kezdődött az Arsenal kezdő tizenegye, tavaly kiszorította őt a Sheffield Unitedtől megszerzett angol válogatott Aaron Ramsdale.
A sokszoros német utánpótlás-válogatott és kilencszeres A-válogatott Leno hároméves szerződést kötött a Fulhammel – az átigazolási díjat nem hozták nyilvánosságra a felek.