„Ma, az érzések széles skálájától kísérve bejelentem, hogy visszavonulok a kosárlabdázástól. Mérhetetlen köszönet mindenkinek (család, barátok, csapattársak, edzők, stáb, szurkolók), aki része volt az életemnek az elmúlt 23 év során. Mesés utazás volt, bőven túl azon, amiről valaha álmodtam.”
Még 1995-ben, az NBA-draft második körében foglalta le Ginóbili játékjogát a San Antonio Spurs. Nem kapott azonban egyből lehetőséget az NBA-ben, először Argentínában szerepelt, majd Olaszországban légióskodott, mígnem 2002-ben megkapta a lehetőséget a texasi csapatnál.
Nehezen lendült ugyan bele, de első szezonjának végén már rendszeresen helyet követelt magának a parketten, olyannyira, hogy újoncidényének végén tevékeny részese volt a Spurs bajnoki címének.
Ezt követően kulcsjátékossá nőtte ki magát, 2004-ben olimpiai aranyérmet nyert, egy évvel később pedig már a második NBA-bajnoki címét ünnepelhette, illetve az All Star-csapatba is beválasztották.
Karrierje tovább ívelt felfelé, 2007-ben harmadszor is bajnok lett, 2008-ban az év hatodik emberének választották, 2011-ben másodszor is meghívták az All Star-gálára. Ebben az idényben egy kivételével az alapszakasz minden meccsén kezdő volt; előtte is, de főleg ezt követően leginkább a kispadról beszállva segítette csapatát – nem is akárhogyan.
2014-ben negyedszer is bajnok lett, miután a Spurs legyőzte a LeBron Jamesszel, Dwyane Wade-del és Chris Bosh-sal felálló Miami Heatet. Letette a névjegyét San Antonióban: ő a gárda történetének negyedik legjobb pontszerzője, a lepattanókat tekintve a második, a gólpasszlistán a harmadik helyen áll, míg a szerzett labdákat nézve az első helyen olvasható a neve.
Manu Ginóbili 41 évesen hagy fel a kosárlabdázással.
