A mexikói ökölvívó pályafutása során több alkalommal is szerzett világbajnoki címet váltósúlyban, legyőzte többek között Sergio Martínezt, Kermit Cintront, Joshua Clotteyt és Miguel Cottót is, ugyanakkor a 2009-es év elején, a Shane Mosley ellen elszenvedett vereség több szempontból is megtörte pályafutását.
Mint ismert, a meccs előtt óriási botrányt kavart, amikor Mosley edzője kiszúrta, hogy Margarito trénere, Javier Capetillo szabálytalan módon próbálja tanítványa bandázsait keményebbé tenni. A mexikói bunyós ezt követően óriási verést kapott Mosleytól, de a bandázsügy miatt sokan megkérdőjelezik korábbi győzelmeinek jogosságát.
Utolsó két találkozóján, Manny Pacquiao, majd Miguel Cotto ellen Margarito már nem sokat volt képes felmutatni, a filippínó klasszis ellen ráadásul súlyos szemsérülést is összeszedett, ami miatt sokáig kétséges volt, hogy bokszolhat-e még egyáltalán.
„Huszonkét év után, amelyet ebben az általam imádott sportágban töltöttem, hivatalosan is bejelentem, hogy visszavonulok a profi ökölvívástól. Miután alaposan és részletesen átbeszéltük mindezt a csapatommal, arra jutottunk, hogy ideje szögre akasztanom a kesztyűimet és egy új fejezetet nyitni az életemben. Az ökölvívással felhagyok, de a sporttal továbbra sem” – mondta Margarito.
„Soha nem adta fel. Mindent beleadott, minden mérkőzésén. Nem a világ legtehetségesebb ökölvívója volt, de az biztos, hogy az egyik legkeményebb” – nyilatkozta a visszavonulásról Margarito promótere, Bob Arum.
