Klubedzője, Javier Aguirre azt jó solta, az idei „Kun” éve lesz a spanyol bajnokságban. Az Atlético trénere nem lőtt mellé, az argentin Sergio Agüero fiatal kora ellenére csapata meghatározó játékosa ebben a szezonban, és mindhárom sorozatban, a Primera Divisiónban, a Királyés az UEFA-kupában is vezeti a házi góllövőlistát.
Amikor 2006 nyarán Madridba igazolt, hazájában már az egekig magasztalták a 18 éves futballistát. Kilencévesen került az Independientéhez, korábban kisebb kerületi együttesekben ismerkedett a játék alapjaival. 2003. július 5-én a Buenos Aires-i klub a San Lorenzót fogadta a rájátszásban, a tét nélküli mérkőzésen mindkét oldalon a kiegészítő emberek léptek pályára. Oscar Ruggeri szakmai igazgató a második félidő 24. percében úgy döntött, lehetőséget ad az akkor 15 éves, 1 hónapos és 3 napos cserejátékosának: az Emanuel Rivast váltó Agüero ezzel minden idők legfiatalabb futballistájaként debütált az argentin Primera Divisiónban. Az addigi csúcstartó nem más, mint Diego Armando Maradona volt, aki 1976-ban nem sokkal tizenhatodik születésnapja előtt mutatkozott be az első osztályban. A sajtó kedvezően értékelte a támadó teljesítményét az egyébként nem túl színvonalas találkozón, amely nemcsak egy tehetség debütálása, hanem az Independiente utolsó nagy idoljának távozása miatt is emlékezetes marad, ekkor intett ugyanis búcsút az Amerika Felszabadítói Stadion közönségének a jelenleg a Barcelonát erősítő Gabriel Milito.
Agüero a következő hét hónapban nem kapott újra lehetőséget az első csapatban, két edzőváltás után azonban a Libertadores-kupában is rekordot állított fel, három évig őrizte a viadal legfiatalabb játékosa címet. A 2005–06-os évad hozta meg „Kun” számára az áttörést, két eltiltása mellett klubja valamennyi mérkőzésén játszott: 38 összecsapáson 18 gólt szerzett. Az U20-as válogatottal részt vett a hollandiai vb-n, és csereként a döntőben is pályára lépett, bár találatot nem jegyzett a tornagyőztes argentin csapatban. A hazájában egyre gólerősebb és érettebb játékot bemutató csatár felkeltette több európai egyesület érdeklődését is, végül az Atlético invitálását fogadta el. Búcsúmeccse épp a Boca Juniors elleni örökrangadó lett volna, ám az előző fordulóban Agüero megkapta ötödik sárga lapját, így eltiltása miatt a Rosario ellen, idegenben búcsúzott el az Independientétől.
Érkezésekor Spanyolországban ugyan nem övezte ugyanaz a dicsfény, mint hazájában, de a frissen kinevezett edző, Javier Aguirre nagy reményeket fűzött a játékához: „Agüero kiváló játékos, és sok örömet fog még nekünk szerezni, ebben biztos vagyok. Majd meglátják. Betör az európai futballba, és történelmet ír ennél a klubnál. Átlagon felüli tehetség, aki minden bizonnyal sikeres lesz. Semmi kétség” – vélekedett a tréner 2006 szeptemberében. Bizalmát hűen tükrözi, hogy Agüero lehetőséget kapott a piros-fehérek valamennyi hivatalos mérkőzésén az idényben, összesen hétszer talált be a kapuba. Azért nem többször, mert az Atlético a 32 között búcsúzott a Király-kupából, és a bajnokságban sem vitézkedett: lecsúszott mind a BL-, mind az UEFA-kupa-indulást jelentő helyezésekről. (Az Intertotó-kupában elért sikerrel a gárda végül bejutott az UEFA-kupa második selejtezőkörébe.)
A szezon után ismét ott volt Argentína válogatottjával az U20-as világbajnokságon, hat góllal és három gólpasszal vette ki részét a csapat veretlen tornagyőzelméből, amellyel a gólkirálynak járó Aranycipőt és a legjobb játékost illető Aranylabdát is elhozta Kanadából. Időközben a felnőttek között is bemutatkozott a nemzeti tizenegyben, négy barátságos találkozón és két vb-selejtezőn szerepelt, ezek egyikén, Bolívia ellen első gólját is megszerezte.