Nem tudott mit kezdeni Peyton Manning hiányával a Colts: a csoportrivális Houston otthonában súlyos, 34–7-es vereséget szenvedett az AFC South divizióban. A vendégek irányítója, Kerry Collins 31 passzkísérletéből mindössze 16 volt jó. Reggie Wayne ugyan 106 elkapott yardjával és egy TD-jével kiemelkedett társai közül, a többiek nem tudtak hozzá felnőni. A Houston QB-ja, Matt Schaub 220 yardot passzolt, adott egy TD-passzt, valamint két interception is bekerült a jegyzőkönyvbe a neve mellé.
Az AFC South másik csoportmeccsén a Jacksonville Jaguars rendkívül szoros meccsen legyőzte hazai környezetben a Tennessee Titanst, amelyben Kenny Britt egy 80 yardos touchdownt is szerzett.
Az AFC North rangadóján a Baltimore Ravens alaposan elkalapálta a Pittsburgh Steelerst. Joe Flacco QB 3 TD-passzával szemben Ben Roethlisberger 3 interceptiont tudott felmutatni, melyből kettőt Ed Reed, egyet pedig Ray Lewis kapott el. A csoportelsőség szempontjából akár kulcsfontosságúnak is nevezhető találkozót a Ravens 35–7-re nyerte meg.
Meglepő vereségbe futott hazai pályán a Kansas City Chiefs, amely összesen egy TD-t tudott felmutatni a Buffalo Bills elleni 7–41 során. A vendégeknél Ryan Fitzpatrick négy TD-átadást produkált.
Győzelemmel kezdte az idényt a Chicago Bears is, Jay Cutlerék 30–12-vel küldték haza az Atlanta Falconst. Cutler mellett Matt Ryan is 300 passzolt yard fölött zárt, míg a vendégeknél az év újonca díjra esélyes Julio Jones 71 elkapott yarddal jelentkezett első NFL-es meccsén.
Az előző szezon nagy visszatérője, Michael Vick is győzelemre vezette csapatát, a Philadelphia Eaglest. Az irányító 2 TD-passz mellett a tőle megszokott mennyiségnek számító 98 futott yarddal segítette csapatát a St. Louis Rams elleni 31–13-as győzelemhez. A vendégeknél Steven Jackson 47 yardos TD-t futott, míg az Eaglesnél Juqua Parker egy fumble után 56 yardot sprintelt.
Fordulatos meccset hozott a Tampa Bay Buccaneers–Detroit Lions összecsapás. Az előző idényben gyengén teljesítő Lions otthon 27–20-ra nyert ellenfele ellen, Matthew Stafford 305 yardot passzolt, Calvin Johnson pedig két TD-t csinált.
A Cincinatti Bengals a Cleveland Browns otthonában kezdte meg idei menetelését. Cedric Benson 121 yardot futott, valamint egy TD-produkált. A hazaiaknál Colt McCoy QB ugyan adott két touchdown-passzt, de összeségében átadásainak több mint fele rossz volt.
| 1. FORDULÓ | |
| Baltimore Ravens–Pittsburgh Steelers | 35–7 |
| Cleveland Browns–Cincinnati Bengals | 17–27 |
| Houston Texans–Indianapolis Colts | 34–7 |
| Jacksonville Jaguars–Tennessee Titans | 16–14 |
| Chicago Bears–Atlanta Falcons | 30–12 |
| Kansas City Chiefs–Buffalo Bills | 7–41 |
| St. Louis Rams–Philadelphia Eagles | 13–31 |
| Tampa Bay Buccaneers–Detroit Lions | 20–27 |
| CSÜTÖRTÖKI MÉRKŐZÉS | |
| Green Bay Packers–New Orleans Saints | 42–34 |
