A 34 éves mali származású, de francia születésű Mohamed Sissoko az ezredforduló környékén az Auxerre ifjúsági csapataiban még támadóként szerepelt, s miután 2003-ban a Valencia szerződtette a 18 éves fiatalt, Rafa Benítez faragott belőle védekező középpályást.
A spanyoloknál bajnoki címet, UEFA-kupát és európai Szuperkupát nyert, majd 2005-ben a Liverpoolhoz igazolt át, amellyel három év alatt egy újabb európai Szuperkupát, FA-kupát, valamint angol szuperkupát (Community Shield) nyert.
Az újabb országváltás 2008 januárjában következett: a Juventusnál folytatta újabb három évig, aztán 2011-ben visszatért a francia élvonalba, s aláírt a PSG-hez. Egy bajnoki cím és másfél idény után kölcsönadták a Fiorentinának, majd a Levanténál töltött két idény után, 2015-ben beindult az igazi vándormadár-üzemmód: szinte félévenként váltott klubot, megfordult Kínában, Indiában, az olasz másodosztályban, Indonéziában, Mexikóban és Hongkongban – ahol Vadócz Krisztián csapattársa volt a Kitchee SC-nél.
Pályafutása utolsó, 14. klubja a francia másodosztályú Sochaux volt a 2019-es tavaszi idényben, a nyártól nem volt klubja – ami egyébként viszonylag gyakran előfordult vele pályafutása második szakaszában.
„Befejezem a labdarúgó-pályafutásomat. Nehéz döntést hoztam meg, nagyon nehezen tudatosult bennem, hogy ez a helyes, mert a futball az életem” – mondta Sissoko az RMC Sport 1-nek.
Jövő év végén visszavonul Stan Wawrinka
